Ig-Hepta: a novel regulator of lung homeostasis

ノックアウトマウスを用いたGタンパク質共役型受容体Ig-Heptaの生理機能の解明

1. 呼吸機能を支える肺サーファクタントの分泌調節

Lung surfactant levels are regulated by Ig-Hepta/GPR116 by monitoring surfactant protein D. PLoS ONE　8(7),　e6945, 2013 PMID: 23922714

肺は酸素と二酸化炭素の交換を行う生体の生存にとって重要な臓器である。このガス交換は，ブドウの房に似た肺胞で行われる。肺胞は二種類の上皮細胞からできていて，肺胞Ⅰ型細胞が９割程を占め，残りはⅡ型細胞であり，ヒトの肺胞の総表面積はテニスコート半分程の大きさにもなる。Ⅱ型細胞は少数派であるが，肺胞内の表面を薄く覆っている肺サーファクタントを生成して分泌しており，呼吸機能にとって非常に重要な役割を果たしている。肺サーファクタントは界面活性剤の一種であり，肺胞壁の表面張力を下げることで呼吸を助ける働きがある。肺サーファクタントが不足すると肺胞は潰れてしまい（虚脱），また，多すぎても呼吸困難になってしまうことから，その量は厳密に調節されていなければならない。肺サーファクタント量は，Ⅱ型細胞による分泌と肺胞マクロファージによる分解のバランスでコントロールされているが，どのようにして肺サーファクタント量をモニターし，その情報を合成・分解系に伝えているかは謎であった。

Ig-Hepta (GPR116またはADGRF5とも呼ばれる）は，肺胞Ⅱ型細胞に高発現しているGタンパク質共役型受容体（GPCR）で細胞外領域が非常に長い（1000アミノ酸残基以上）という特徴を持つ。長い間，リガンドが未知のオーファンGPCRとして分類されてきた。最近，Ig-Heptaのノックアウト(KO)マウスを作製したところ，肺胞内を覆う肺サーファクタントが異常に蓄積することを見出した。KOマウスでは肺サーファクタントを構成する脂質の生合成が促進しているが，マクロファージによる分解に影響があまりないことが分かった。さらに，Ig-Heptaの細胞外領域と肺サーファクタントタンパク質SP-Dが結合することも明らかにした。以上の結果から，Ⅱ型細胞に発現するIg-Heptaは肺胞サーファクタント量をモニターしその分泌量を調節する分子センサーである可能性が高いといえる。

現在，Ig-Heptaがどのようにしてサーファクタント量をモニターしているのかというセンシングの仕組みと，サーファクタント合成系を制御する細胞内情報伝達の実体の解明を目指した解析を行っている。

2. 肺の免疫調節におけるIg-Heptaの役割

Targeted disruption of Ig-Hepta/Gpr116 causes emphysema-like symptoms that are associated with alveolar macrophage activation. J. Biol. Chem.　290, 11032-11040, 2015 PMID: 25778400

Ig-Heptaノックアウトマウスの肺にはもう一つ興味深い表現型がある。KOマウスの肺胞内部には多数の肺胞マクロファージが集積し，多数のサイトカイン・ケモカイン，活性酸素種（ROS），基底膜分解酵素（MMP）を産生分泌していることが分かった。これら炎症性メディエーターは局所的な炎症反応を誘発し，肺胞壁の破壊につながることが知られており，実際にKOマウスの肺胞の構造は著しく変化している。これらの症状は，ヒトの慢性閉塞性肺疾患（COPD）の症状と良く似たところがあることから，Ig-Heptaが肺における免疫調節およびCOPDの発症機序に関与している可能性が高いものと考えている。（COPDは全世界における死因の上位に位置し，その発症機序や治療法が確立していない。）　Ig-Heptaの発現は肺胞マクロファージには認められないことから，KOマウスのⅡ型細胞からマクロファージの活性化因子が分泌されており，正常マウスではこの分泌がIg-Heptaによって抑えられてマクロファージの活性化が負に制御されているのではないかと考えている。現在は，Ig-Heptaの下流に位置するマクロファージ活性化因子の同定を目指して解析を行っている。